Les travaux sur l'Alpha-sarcoglycanopathie : le point au printemps 2010

Les membres de Vaincre ne sont pas des scientifiques. Ils se passionnent pourtant pour l'approche thérapeutique et pharmaceutique sur les sarco-glycanopathies. Ce que nous avons compris est que ce sont des maladies rares, 40 fois moins fréquentes que la dystrophie de Duchenne. Ces maladies sont caractérisées par une atteinte progressive des muscles des ceintures scapulaire et pelvienne. L’atteinte cardiaque qui est observée est très rare. Dans le cas des sarco-glycanopathies, on observe beaucoup de variabilité au niveau de la sévérité, même au sein d'une même famille. Les sarco-glycanopathies sont dues à des mutations dans les gênes codant pour les sarco-glycanes. Sarco est un mot d'origine grecque qui signifie «  muscle ». Glycane signifie des protéines qui sont modifiées par des sucres à leur surface.
Les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD, de l'anglais "Limb girdle muscular dystrophy") constituent un groupe de maladies neuromusculaires caractérisées par une faiblesse musculaire progressive, dans lesquelles les muscles des ceintures scapulaire et pelvienne sont principalement touchés. Différents sous-types de LGMD sont actuellement distingués grâce aux analyses des protéines et grâce à l'analyse génétique. La LGMD de type 2D ou alpha-sarcoglycanopathie se transmet de manière autosomique récessive et est causée par des mutations du gène Sgca localisé sur le chromosome 17 et codant pour l'alpha-sarcoglycane, une protéine du complexe des sarcoglycanes. Ce qui est important à retenir est que ces protéines, qui sont dans la membrane, permettent de protéger la fibre lors des contractions musculaires. Quand il y a une mutation dans le gêne qui code pour ces protéines-là, la membrane devient fragile, et donc la fibre peut mourir. La protéine, une fois qu'elle est synthétisée dans la cellule, doit subir normalement certaines étapes de maturation au cours desquelles elle va atteindre sa conformation finale. Dans toute cellule, il existe un système contrôle qualité qui est intelligent : il est capable de vérifier si les protéines sont correctes. Si la protéine n'est pas normale, elle sera tout de suite reconnue par le système. Sur une biopsie musculaire d'un individu sain, quand on effectue une coloration pour voir le complexe sarcoglycane, on le voit très bien sir la section transversale du muscle, la membrane est bien foncée, donc les protéines sont là. Que se passe-t-il si le gène codant pour l'alpha-sarcoglycane est muté ? La mutation R77c  est une mutation très fréquente, la plus fréquente en fait dans le gène alpha-sarco. Elle est retrouvée chez un tiers des patients en Europe, et 100 % des patients en Finlande. C'est la mutation sur laquelle on travaille car c'est la plus fréquente. La mutation R77c est capable de changer la conformation de la protéine. Dans ce cas la protéine, une fois synthétisée, ne peut pas atteindre à sa conformation finale et est éliminée. Que se passe-t-il quand on ajoute la kifunensine sur les cellules ? La cellule produit la protéine mutée. La kifunensine est intéressante parce qu'elle est un inhibiteur spécifique de Mannosidase I. Elle n'inhibe pas d'autres éléments et d'autres enzymes dans la cellule. On a essayé de traiter des souris avec kifunensine par la voie orale, et après un certain temps de traitement, on a analysé le résultat et on a constaté des améliorations et à augmenter la force musculaire. Depuis, l'équipe travaille sur le développement de projets cliniques sur l’homme. Les études précliniques nécessitent :   l'étude du devenir de la kifunensine dans l'organisme (son absorption, sa distribution, son métabolisme et son élimination).  puis les études de toxicologie qui étudient les effets indésirables de cette molécule. On sait déjà que, par la voix orale, le produit est très bien absorbé, même très vite : 30 minutes après, il se retrouve dans le sang. Une fois finie la partie production et préclinique, il faudra préparer les essais cliniques. La phase I servira à vérifier si le produit est toléré. La phase II servira à tester la dose optimale qui permettra ensuite d'aller vers l'autorisation de mise sur le marché du médicament. On ne peut pas complètement extrapoler ce qu'on obtient chez la souris par rapport à ce qu'on obtient chez l'homme. Il n’est pas sûr qu'on obtienne une réversion complète mais au moins stabiliser la maladie pour à peu près un tiers de personnes atteintes.



 
cliquez ici pour vous rendre sur le site de AFM
 
Souris guérie
© 2015 Vaincre l'alpha et © 2010 Cible Informatique Vaincre l'alpha, association loi 1901
Tél. : 06 01 91 11 52