Thérapie

Etude de recherche exploratoire

Les études de recherche exploratoire ont pour but de définir les paramètres à suivre pour s’assurer de l’efficacité du traitement testé. Ils vont permettre l’établissement d’une preuve de principe. Un certains nombre de ces tests ont été déjà réalisé et décrit ci-dessus et dans la publication scientifique jointe en annexe. Les expériences qu’il reste à mettre en place et à analyser vont porter sur les points suivants. En tout premier lieu, nous allons développer un test biochimique permettant de mesurer l’activité inhibitrice de la kifunensine. Ce test devra avantageusement être modifié pour être utilisable in vivo. Ce test est basé sur l’utilisation de substrats fluorescents tels que le 4-methylumbelliferyl-alpha-D-mannopyranoside développer par P. Carlson et commercialisé par Rosco Diagnostica, Taastrup, Danemark). La quantification de l’activité mannosidase de type I devrait nous permettre de suivre l’efficacité de la kifunensine selon la dose et le type et la fréquence d’administration. Le niveau d’inhibition de cette enzyme sera corrélé avec la quantité d’alpha-sarcoglycane que nous trouverons associée à la membrane dans nos modèles de souris. En deuxième lieu, et pour confirmer les résultats obtenus, nous allons développer un test basé sur l’activité ectoATPasique de l’alpha-sarcoglycane. En effet, l’alpha-sarcoglycane a dans son domaine extracellulaire une activité enzymatique qui dégrade l’ATP extracellulaire (activité ectoATPasique).

Il existe déjà une technique commercialisée permettant de dose le produit de cette réaction (), si nous arrivons à l’ajuster à notre test cellulaire cette technique nous permettra de plus finement quantifier le passage à la membrane de l’alpha-sarcoglycane et surtout d’automatiser ce test. Ces étapes sont essentielles pour les étapes précliniques qui suivront. Si ces tests s’avéraient utilisables et fiables nous pourrions analyser d’autres molécules inhibitrices dérivées de la kifunensine. Nous connaissons déjà plusieurs de ces molécules comme la swainsonine ou bien la deoxymannojirimycine. D’autres dérivés seront synthétisés soit par formation de bis-imines soit par des approches combinatoires. En particulier, Il sera des plus utile de tester des molécules capables du même effet que la kifunensine sur la mannosidase et déjà identifiées comme principe actif dans des médicaments. Une telle collection de molécule « approuvées » existe déjà (banque Prestwick©) et nous aurons aisément la possibilité de la tester sur notre modèle. Enfin, notre étude portera sur l’identification d’autres mutants de l’alpha-sarcoglycane sur lesquels nos composés identifiés auront la même efficacité que sur le mutant R77C.

 






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