Thérapie
Contrôle normal
Cellules mutées
Cellules mutées avec traitement
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Cellules mutées
Cellules mutées avec
traitement

Perspective thérapeutique

Un tiers des patients atteints d’alpha-sarcoglycanopathie sont porteurs d’une même mutation (R77C) : c’est la plus fréquente des mutations dans cette maladie.

Dans le but d’étudier le mécanisme pathologique correspondant à cette mutation, des chercheurs français ont réalisé un modèle murin reproduisant cette mutation et ont pu constater qu’il ne présentait pas de signes dystrophiques.
Par l’étude de modèles cellulaires et animaux, il a ensuite été démontré que la conséquence de la mutation R77C était la production d’une protéine malformée qui ne peut atteindre la membrane une fois qu’elle a été synthétisée car elle est éliminée par le mécanisme assurant le « contrôle qualité » des protéines dans le réticulum endoplasmique.
La maladie ne serait donc pas causée par une perte de fonction de la protéine mais par sa dégradation prématurée qui l’empêche de regagner la membrane et de s’intégrer au complexe des sarcoglycanes.
Par la suite, des molécules capables d’inhiber l’alpha-mannosidase, l’un des éléments du système de contrôle qualité ont été identifiées.
Leur utilisation dans un modèle cellulaire a permis de restaurer la localisation membranaire des protéines mutées α-R77C (voir figure)

L’injection de ces moléculaires par voie intramusculaire chez des souris dans lesquelles avait été introduit préalablement un gène codant pour la protéine humaine mutée a permis de montrer que le produit permettait de rediriger l’alpha-sarcoglycane mutée dans la membrane cellulaire, permettant au complexe des sarcoglycanes de fonctionner normalement.
Une diminution des atteintes dystrophiques dans les fibres musculaires a aussi été observée.
Ces travaux ouvrent des perspectives pour une approche thérapeutique nouvelle, pharmacologique, pour la LGMD2D causée par ce type de mutation mais aussi pour d’autres sarcoglycanopathies dues au même type de mutations, c’est-à-dire des mutations perturbant l’adressage à la membrane d’une protéine ayant gardé toute sa fonctionnalité.






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Souris guérie
 
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